Nació el 28 de agosto de 1774, en Nueva York (EE.UU.), en el seno de una familia acomodada de la Iglesia Episcopal, que se contaba entre las primeras de su ciudad. A los 19 años, se casó con William Magee Seton, con quien tuvo cinco hijos. Realizada en su vocación matrimonial, vivía con tranquilidad económica, dedicada al cuidado de su armonioso hogar.
Movida por su profunda sensibilidad humana y su acendrado espíritu evangélico, Isabel fundó en la Iglesia Episcopal la Sociedad de las Viudas, cuyo objetivo era ayudar a las viudas y huérfanos pobres. Al ser similar a las obras de caridad fundadas por San Vicente de Paúl, esta Sociedad fue vista por los amigos y vecinos de Isabel como la Sociedad de Hermanas Protestantes de la Caridad.
Tras la muerte de su amado esposo, y pasando graves dificultades económicas, guiada por su inquieta búsqueda de Dios, Isabel decide ingresar en la Iglesia Católica Apostólica Romana. Le influyó el maravilloso testimonio de fe y de bondad de una familia de amigos que les recibieron como huéspedes a ella y a sus hijos, en Italia, inmediatamente después de la muerte de William Seton. Además, Isabel ya venía preguntándose si, estando en la Iglesia Episcopal, estaba realmente en una Iglesia de sucesión apostólica, consciente como era de que "el encuentro con Cristo, gracias a la acción invisible del Espíritu Santo, se realiza en la fe recibida y vivida en la Iglesia" (Documento de Aparecida, n. 246). Así, tras un cuidado periodo de reflexión, oración y discernimiento, el 14 de marzo de 1805 tomó su decisión y se adhirió a la fe católica, incluso en contra de los deseos de su familia y amigos, lo que le valió una cierta hostilidad y la marginación, puesto que los católicos no estaban bien vistos en el lugar donde vivía. El 25 de marzo del mismo año, hizo la Primera Comunión y el 25 de mayo de 1806, el día de Pentecostés, recibió la Confirmación. En ese momento, añadió María a su nombre de Bautismo.
Al trasladarse a Maryland, se dedicó al cuidado de un internado para niñas y allí inició un proyecto de vida comunitaria, apoyado por los Padres Sulpicianos. Así, en compañía de algunas jóvenes que la siguieron, profesó sus primeros votos religiosos el 25 de marzo de 1809, convirtiéndose en la Madre Seton, fundadora de las Hermanas de la Caridad de San José. Con sus Hermanas, pudo dar rienda suelta a su gran anhelo de hacer el bien y transformar la realidad de muchas personas en situación de pobreza.
Conociendo las figuras de San Vicente de Paúl y Santa Luisa de Marillac, gracias a sus estudios y a su manejo de la lengua francesa, Isabel decidió que todas las candidatas a su pequeña Congregación se formarían en el espíritu de estos dos santos del amor incondicional a Dios y a los pobres.
Para ello, propuso las Reglas de las Hijas de la Caridad como regla de vida para las Hermanas. Los Padres Sulpicianos, primeros responsables de la naciente Congregación, querían que el instituto se asociara a la Compañía de las Hijas de la Caridad, pero la situación política de la época impidió que el proyecto se concretara.
Isabel Ann Seton murió en Emmitsburg el 4 de enero de 1821. Su carisma de fundadora está en el origen de cinco Comunidades entregadas al servicio de Cristo en la persona de los pobres. La rama de las Hermanas de la Caridad, con sede en Emmitsburg, se integraría a la Compañía de las Hijas de la Caridad el 25 de marzo de 1850.
Madre Seton fue proclamada beata el 17 de marzo de 1963 y canonizada por el Papa Pablo VI el 14 de septiembre de 1975.
